虚拟临床试验：药物研发的“加速器”
“随着ChatGPT、Sora的横空出世，大模型一次次惊艳世界，数据、算法、算力的重要性达到了新高度。未来的药物研发必定在计算医学强大的工具辅助下不断地打破‘旧范式’，探索出‘新范式’。”3月22日，在苏州召开的中国（苏州）创新药物医学大会暨2024CMAC年会之“计算医学—虚拟临床试验：药物研发及适应证开发加速器”论坛上，中国创新药物医学大会暨CMAC大会主席谷成明表示。
有研究显示，一款全球创新药物的研发至少需要14年，耗费资金高达26亿美元，这其中近八成费用和时间花在临床试验阶段，而且效率并不高，几乎是“九死一生”。而这其中最主要的原因就是，人类疾病模型仍然是以模式动物为基础，但动物疾病模型的发病过程、病理机制、发病状态和愈后康复等与真实的人体存在较大差异。
“这就需要我们开展虚拟临床试验，即利用计算机建模与仿真技术，开发患者特异性数字化模型，以形成虚拟患者组，用于测试新药和新医疗设备的安全性和/或有效性。”中国药品监督管理研究会会长张伟指出，随着生物技术﹢信息技术的深度融合，以及数据成本的不断降低，未来的临床试验可能会部分依赖于虚拟病人的信息，使用更小的样本量来验证药物的疗效。
开展虚拟临床试验，得到了北京大学肿瘤医院药物临床试验机构办公室主任江旻的积极响应。她表示，虚拟临床试验可填补理想生物学模型无法反映真实人体情况的鸿沟，提高试验成功率。
去年，江旻与中国科学院计算技术研究所孵化的哲源科技合作启动了一项横空出世的虚拟临床试验（平行的前瞻性的虚拟临床试验研究——Principal-001虚拟临床研究），被业内称为“第一个吃螃蟹”的项目。
据了解，该研究利用计算医学技术建立基于肿瘤患者数字孪生和药物模型的肿瘤药物疗效预测的新方法，使受试者同时进入真实的临床试验和虚拟的临床试验，评估虚拟临床试验与真实临床试验结果的一致性。
“从现有入组的6个患者的虚拟结果来看，对药物的响应结果预测与真实临床试验结果完全一致。接下来，我们将完成更多的模型预测工作。”江旻在会议现场表示，下一步将继续“揭盲盒”。
江旻表示，生成虚拟患者是开展虚拟临床试验的关键技术。而虚拟患者首先应该是基于群体数据和生物学机制生成的虚拟患者队列为背景，之后再利用患者自身数据生成的一一映射的虚拟患者。
“虚拟临床试验可以实现为已上市药物的临床治疗患者生成虚拟患者，模拟疾病进展后的不同用药方案的治疗效果，还可以为处在临床试验I期、 II期药物的受试者生成虚拟患者，预测患者疗效等。”江旻团队相继得到了北京自然科学基金-海淀原始创新联合基金重点专项《基于超算平台和多组学数据的乳腺肿瘤药效仿真及数字孪生患者的虚拟临床研究》以及北京市科技计划项目《基于多组学数据智能技术的抗肿瘤药物虚拟临床研究》的支持。
江旻直言，尽管数字孪生技术还未被行业认知，但它们的潜力巨大，就像航空业在莱特兄弟首次飞行后的一个世纪内发展到能够跨洲旅行。“因此，我们必须通过跨学科努力，致力于利用数字孪生技术增强对人类疾病的理解，并将计算模型转变为临床实用工具，这会带来产业范式的改变。”
作为一线临床医生，广东省人民医院乳腺科副主任医师杨梅对此也感受颇深，她在7年前就已经开始与计算医学团队合作。她的团队基于计算医学的新技术体系，在全球首次提出的胚系基因组病因学框架下，以女性乳腺癌为具体研究对象，开展全球首个胚系基因组病因学临床试验；通过开发一种名为“胚系基因组霰弹枪的损伤评估”系统（DAGG），大幅提高我国乳腺癌病因研究水平。
在乳腺癌治疗方面，针对于20%的HR+HER2-晚期乳腺癌患者对CDK4/6原发耐药的问题。“我们将患者数字孪生和虚拟临床试验体系用于验证CDK4/6数字化药物模型，得出的结论不仅与真实世界数据结局相当，还揭示了差异的可能性机制，这无疑是一种认识疾病、理解疾病的新方法。”杨梅说。
相比全球第一大癌症—乳腺癌，一种无药罕见肿瘤疾病脊索瘤人群极少，全球每年新发不足几百例，而且肿瘤的病理起源特殊，两者完全是“不可相提并论”。但是立足计算医学维度，两个癌种在“电子药”的作用点上居然有了某种“巧合共通之处”，杨梅团队在乳腺癌上合作的CDK4/6抑制剂的“电子药物”在虚拟临床试验中被发现在脊索瘤上可能也是有用的。
北京天坛医院神经外科主任医师白吉伟表示，临床上多年对脊索瘤有放疗、手术、药物等多种治疗手段，但其治疗尽头仍然是药物。此前，上海长征医院研究团队与计算医学团队合作的IIT试验中，6名脊索瘤患者入组使用CDK4/6，有2例得到部分缓解（PR）、3例达到疾病稳定 （SD）、1例放弃用药的结果。
基于CDK4/6对脊索瘤显示出临床良好的响应，后期白吉伟团队将开展注册临床试验，申报IND，通过更好的临床试验结果尽快让患者受益。
此外，图灵达尔文实验室计算医学团队还通过虚拟临床试验方法预测了近百种肿瘤亚型也是CDK4/6抑制剂的新适应症，相较于几家国际大药厂为CDK4/6寻找新适应症耗费巨资开展的超过二百个临床研究性试验，展现了“新质生产力”的出色效力。
除了在肿瘤领域，四川大学华西医院副院长陈蕾团队也正在构建育龄期女性癫痫的大知识库与人工智能模型，在计算医学的加持下，积极地发掘已有老药在癫痫治疗中潜在的新用途和新范围，最大化利用现有药物的安全性和可及性优势。
“相比ChatGPT等生成式模型，AI4S（AI for science）生成的不仅是新内容，更是新洞见。它通过学习海量的科学数据，掌握其中的内在规律和分布特征，从而能够自主生成出新的、合理的、有价值的科学洞见。不仅有利于理解疾病，更可以应用于针对特定适应证的老药新用和全新药物开发。”图灵达尔文实验室主任、哲源科技联合创始人牛钢指出，为了理解一种疾病的全部病因，探讨环境和生活方式因素需要构建巨大的潜在因素库备筛，对于罕见病来说，从理论上就不可能用本来就罕见的患者来穷尽海量环境病因。
然而，致病的环境或生活方式因素也是通过与有限的内因相互作用导致发病的，因此，牛钢认为，“找出胚系基因组独立致病的患者非常关键，有限数目的这种患者就可以帮助我们掌握所有潜在病因”。
“不可否认，计算医学为药物研发范式创新提供了新机遇，但其仍是一项‘颠覆性非共识’技术。在面向未来的行动中，需要加快弥合跨学科思维方式的差异，在沟通中形成共识，在共识中促进转化，促进监管机构、产业界、临床研究机构与新兴技术之间的相互理解，降低技术向应用实践转化的壁垒。”中科计算技术西部研究院研究员、图灵达尔文实验室副主任赵宇表示，计算医学将为药物研发、疾病诊断新工具和新疗法的诞生提供可能性，随着这项新技术体系的不断自我迭代，随着“数字孪生人”建立，虚拟临床试验的开展，医学研究、生物医药产业都将产生新的范式。
张伟也指出，“数字孪生、虚拟临床试验是关键性技术，全球布局，行业管理部门更应该密切关注，但从模型到产业应用还处于早期阶段。监管部门需要与新技术的发展同频共振，同步开展监管科学工具的研究开发，评估和接纳数字证据，推动产业应用，为未来减少动物和人体试验数量，降低新药研发成本，提高审评效率做出积极贡献。”
