揭秘！关于低钾血症之遗传性肾小管疾病

　　低钾血症是临床常见的电解质紊乱，重度或持续低血钾可导致严重心脏、肾脏以及神经功能紊乱，甚至死亡。而遗传性肾小管疾病在低钾血症中尤其需要重点鉴别。

　　遗传性肾小管疾病是指参与肾小管分泌、排泄、代谢等功能的多种酶类、离子通道转运蛋白、细胞受体等基因突变所致的肾小管疾病。肾小管功能受损可造成多种代谢紊乱，包括水、电解质、矿物质或有机物的代谢紊乱等[1]。

　　本文对临床上能导致低钾血症的遗传性肾小管疾病的临床生化特点、发病机制、临床表现、基因诊断及治疗展开简要分析。

　　Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS）是一种罕见的遗传性肾小管疾病，其临床生化特点主要为低钾血症、代谢性碱中毒、低镁血症、低钙尿症、RAAS激活。

　　GS的遗传方式为常染色体隐性遗传，由编码位于肾远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共转运蛋白（sodium-chloride cotransporter，NCC）基因SLC12A3发生变异所致[2]。

　　GS患者氢试验结果通常表现为反应性降低。氢负荷试验前、后氯排泄分数的最大差值ΔFEcl 2.3%和/或负荷试验前、后氯排泄分数的最大差值（ΔFEcl）2.3%[3]。

　　Gitelman综合征是由于16q13上的基因SLC12A3突变引起，远曲小管的Na+- Cl－转运体功能缺陷，导致NaCl在远曲小管的重吸收减少，过多的Na+-K+、H+-K+和Na+- H+交换，导致大量的K+、H+流失；流经肾远曲小管起始部致密斑的氯化钠量减少，以及低血容量对入球小动脉牵张感受器的刺激都可能导致RASS激活。

　　高醛固酮血症更加重了低血钾及碱中毒；Cl－的大量流出使Ca2+的重吸收显著增加，导致低尿钙；Na+依赖的Mg2+重吸收减少，引起高镁尿症和低镁血症[4]。

　　GS常见的临床症状为低血钾、低血镁在全身多系统的表现，常累及骨骼肌、肾脏、胃肠道、心血管和神经系统。儿童GS患者常见为手麻、肌无力、 生长发育迟缓、 手足抽搐等；成年人可能会出现头晕、眩晕、多尿、夜尿、关节疼痛、心悸和视力问题[4]。GS患者血压正常或偏低，还可出现蛋白尿和肾功能损害。部分GS患者血镁可正常[2]。

　　GS常见的致病基因为SLC12A3基因。还有Tr-pm6-Mg、CLCKNB、KCNJ10F、XYD2、HNF1B突变可能导致类似的表型[4]。SLC12A3纯合突变或复合杂合突变可确诊GS，单杂合突变的患者需结合临床情况进行 分析 [2] 。

　　对于青少年或成年发病，表现为低钾血症、代谢性碱中毒、低镁血症、低钙尿症、RAAS激活、血压正常或偏低的患者，应排查GS。建议临床拟诊断为GS的患者行基因检测确认。

　　GS患者可通过饮食和药物补充钾和镁；补钾建议采用氯化钾，补镁建议采用有机酸盐制剂；严重低钾血症或低镁血症者，可予静脉补充。

　　当GS患者存在顽固性电解质紊乱及相关临床症状，或依赖大剂量和/或静脉补钾补镁治疗，或补钾补镁不耐受时，推荐联合使用保钾利尿剂、COX抑制剂，也可联合使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类药物[2]。

　　Bartter综合征（Bartter syndrome，BS）是一种罕见的遗传性肾小管疾病，其临床生化特点主要为低钾血症、低氯性代谢性碱中毒、RAAS激活。

　　BS根据基因型可分为5型，其中，BS 1-4型的遗传方式为常染色体隐性遗传，BS 5型为Ｘ连锁隐性遗传。BS由编码或调控肾小管髓袢升支粗段和远曲小管的相关转运蛋白基因变异所致[5]。

　　BS患者试验结果通常表现为反应性降低。负荷试验前、后氯排泄分数的最大差值（ΔFEcl）ΔFEcl2.3%和/或氢负荷试验中ΔFEcl2.3%[3]。

　　BS的发病机制不明，可能为肾小管袢升段Na-2Cl-K协同转运蛋白或与此相关的离子通道基因突变，导致近端肾小管离子转运障碍。由于NaCl重吸收减少，进一步激活RASS，继发性醛固酮增多以及到达远曲小管和集合管的Na+增多，Na+-K+交换增加，K+排泄增多，引起引起低钾性碱中毒[6]。

　　BS的临床表现是低钾血症、低钠血症、低氯血症及代谢性碱中毒。BS可出现早产、低血容量、室性心律失常、横纹肌溶解、肾功能衰竭、生长发育迟缓、感音神经性耳聋等临床症状。BS患者血压正常或偏低，RASS活化，尿液渗透压小于或等于血浆渗透压。

　　不同类型的BS尿钙水平存在差异，可出现高尿钙或尿钙正常现象，部分BS患者可出现低尿钙。部分BS患者可合并低镁血症，通常认为BS患者的低镁血症比GS更易纠正。部分BS患者存在甲状旁腺功能异常及血清钙、磷水平异常, 可出现蛋白尿或肾功能异常，身材矮小患儿可存在骨龄落后、 生长激素缺乏的症状[5]。

　　纯合变异或复合杂合变异的SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、CLCNKA、BSND、MAGED2基因可确诊BS，而单杂合变异患者需结合临床情况进行分析。

　　根据患者病史排除消化道钾摄入不足或腹泻、使用利尿剂、细胞内外钾分布异常等情况导致的低钾血症、低氯性代谢性碱中毒、RASS系统激活、血压正常或偏低的患者，应警惕BS。还需排除结缔组织病、药物、单克隆丙种球蛋白病等导致的肾小管功能损伤。建议临床拟诊断为BS的患者行基因检测确认[5]。

　　补钾：建议补充氯化钾，出现严重低钾血症时，可予以静脉补钾。补钠：推荐补充氯化钠。补镁：合并低镁血症，首选口服有机酸镁盐制剂。当患者出现严重低镁血症伴手足抽搐或心律失常时，可静脉补镁治疗。

　　当电解质补充治疗效果不佳，患者仍存在严重电解质紊乱和相关症状或依赖大剂量和/或静脉补钾补镁治疗时，可联合COX抑制剂。通过补钾及COX抑制剂治疗难以纠正的严重低血钾患者，可联合保钾利尿剂及血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂用药[5]。

　　Liddle综合征又称假性醛固酮增多症，是一种少见的遗传肾小管疾病，其临床生化特征是低血钾、低肾素、低醛固酮血症。

　　Liddle综合征对上皮钠通道（epithelial Na channel，ENaC）抑制剂（阿米洛利、氨苯蝶啶) 非常敏感，而对醛固酮抑制剂（螺内酯）不敏感。Liddle综合征是一种常染色体显性遗传病，编码远端肾小管上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）的基因发生功能获得性突变[7]。

　　Liddle综合征主要的发病机制：编码远端肾小管上皮钠离子通道（epithelial sodium channel，ENaC）的上皮钠通道1α亚单位（SCNN1A）、上皮钠通道1β亚单位（SCNN1B）、上皮钠通道1γ亚单位（SCNN1G）基因突变[8]，导致主细胞管腔面的细胞膜上Na通道（ENaC）过度激活，而使肾远曲小管和集合管对钠水的重吸收增强，细胞外液容量扩张，血压升高，醛固酮和肾素的分泌受到抑制，钾重吸收减少，出现低钾血症、代谢性碱中毒[6]。

　　Liddle综合征的临床表现为早发高血压，甚至严重的高血压，伴低血钾，严重时可发展为代谢性碱中毒、肾素及醛固酮水平降低。

　　上皮钠通道（ENaC）基因突变多位于β和γ亚单位的SCNN1B和SCNN1G基因突变，但也有因α亚单位SCNN1A胞外域存在错义突变而造成多个家族成员罹患Liddle综合征的报导[7]。

　　对于儿童、青少年高血压患者需警惕此类遗传性疾病。确诊Liddle综合征需行基因检测。父母一方如果患有 Liddle 综合征，建议行遗传咨询，以便对高危个体较早地进行针对性监测[7]。

　　Liddle综合征的常规治疗包括限盐、口服阿米洛利或氨苯喋啶，这两种药物都是ENaC阻滞剂，在使用了ENaC阻滞剂后，如果低血钾得到纠正而血压仍高，加用β受体阻滞剂或血管扩张剂也许有益[7]。

　　儿童原发性远端肾小管酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA）是一种罕见的肾小管遗传病。患儿的临床生化特征是低钾血症、高氯性代谢性酸中毒，同时肾小球滤过率相对正常，尿呈碱性。

　　儿童原发性远端肾小管酸中毒为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传病，是由于远端肾小管α闰细胞泌氢功能障碍而导致肾脏酸化功能障碍的一组疾病[9]。

　　儿童原发性远端肾小管酸中毒的发病机制：编码Cl-/HCO3-交换体或H+-ATP酶的基因突变导致Cl-/HCO3-交换体或者H+-ATP酶功能损坏或丧失，远端小管分泌H+减少，尿内NH4+、可滴定酸的排出也会减少，由于Na+- H+交换减少，故Na+-K+交换增强，尿钾排出增多，引起低钾血症、反常性碱性尿[6]。

　　儿童原发性远端肾小管酸中毒的临床表现为低血钾、阴离子间隙正常的代谢性酸中毒、反常性碱性尿等。最为常见的是以生长发育迟缓为首发症状，通常有喂养困难、高尿钙、髓质肾钙质沉着症、佝偻病或骨软化症、生长发育迟缓的症状[9]。

　　SLC4A1基因则以常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传致病，其它dRTA致病基因均以常染色体隐性遗传致病[9]。

　　儿童具有AG正常型高氯性代谢性酸中毒者，反常性碱性尿、低钾血症，伴有肾钙质沉着症/肾结石、生长发育障碍、佝偻病/骨软化症及感音神经性耳聋等疾病者，排除其它继发性疾病，应警惕儿童原发性远端肾小管酸中毒。拟诊断为儿童原发性远端肾小管酸中毒的患者行基因检测明确诊断[9]。

　　纠正代谢性酸中毒和低钾血症、避免并发症的发生，长期坚持口服枸橼酸钾或枸橼酸钠，必要时补充碳酸氢钠[6]。

　　原发性范可尼综合征（Fanconi syndrome，FS）为常染色体隐性遗传，偶可见显性遗传[10]。其临床生化特点是低钾血症和高氯性代谢性酸中毒[11]。

　　HNF4A等基因缺陷导致肾脏近端小管非选择性功能缺陷性疾病，近端肾小管功能障碍，重吸收受阻引发营养物质丢失及电解质紊乱。

　　原发性范可尼综合征发病机制：HNF4A基因c.187CT突变相关线粒体功能障碍可能是原发性范可尼综合征遗传学诱因[11]。

　　由于肾小管上皮细胞中ATP生成和转运障碍，因而无足够能量来维持钠共同转运通路，导致近端小管对多种物质转运异常，即尿中过多丢失氨基酸、糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸、钾离子及低分子蛋白，使大量钾从尿液排出而致血钾降低[12]。

　　原发性范可尼综合征临床表现为生长缓慢、脱水、肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症、维生素Ｄ缺乏性佝偻病、低尿酸血症及高氯性代谢性酸中毒等，常伴有低钾血症、低钙血症、低血糖、肝肾损害。低钾血症时常伴有“肾性尿崩”，表现为多饮、多尿、烦渴等症状。

　　HNF4A等基因缺陷（HNF4A基因c.187CT突变）可导致原发性范可尼综合征。

　　排除获得性诱因后，对于儿童及部分成人不明原因的多饮多尿、佝偻病、肝肾损害及家族史异常的患者，可考虑原发性范可尼综合征的可能，应及早进行基因分析并进行诊断[11]。

　　本病无特殊治疗，对症治疗主要措施纠正代谢紊乱，包括纠正酸中毒和电解质紊乱。

　　Gitelman综合征：低钾血症、代谢性碱中毒、低镁血症、低钙尿症、RAAS激活、血压正常或偏低。

　　Bartter综合征：低钾血症、低氯性代谢性碱中毒、RAAS激活、血压正常或偏低。

　　Liddle综合征：低血钾症、代谢性碱中毒、肾素及醛固酮水平降低、早发高血压，甚至严重的高血压。

　　儿童原发性远端肾小管酸中毒：低血钾、阴离子间隙正常的代谢性酸中毒、反常性碱性尿。

　　原发性范可尼综合征：低钾血症、高氯性代谢性酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症、低尿酸血症。

　　这五种遗传性肾小管疾病均可引起低钾血症，Gitelman综合征、Bartter综合征和Liddle综合征均可引起代谢性碱中毒和低钾血症，儿童原发性远端肾小管酸中毒和原发性范可尼综合征则可以起代谢性酸中毒和低钾血症。

　　[8] 杨靖, 席湖滔, 孙念, 等. 1例上皮钠通道1β亚单位SCNN1B基因新发突变致Liddle综合征报道合并文献综述[J]. 中华高血压杂志: 1-4.

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