儿童癫痫基因诊断提升精准诊疗水平
癫痫是一种常见的慢性脑部疾病，探讨其发生机制一直是脑科学研究的重要方向之一。
神经遗传学是一个快速发展的领域。随着基因检测研究和技术的不断进步与更新，遗传因素在癫痫发生机制中的作用越来越受到重视，通过基因检测寻找其致病机制可以为个体化的精准诊疗提供依据。
癫痫是最常见的儿童神经系统疾病之一。近年来儿童癫痫基因检测技术在基因发现、基因筛查、分析策略，以及不同类型的遗传变异研究方面取得了巨大进展。首都医科大学宣武医院儿科依托于首都医科大学宣武医院神经学科的优势，以治疗儿童神经疾病为主，儿科病房里80%为癫痫患者。
首都医科大学宣武医院儿科主任张礼萍主任医师表示：“遗传诊断对癫痫的早期诊断、早期干预、遗传咨询和生育指导具有重要意义。随着不断发现新的与癫痫相关的基因，基于基因诊断的结果有助于从疾病病理生理学层面解释癫痫的发病机制，确定潜在的治疗靶点，进行精准药物的选择、治疗和预后评估，从而提高儿童癫痫精准诊疗的效果。”
癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，其突出的临床特点是反复发作性，每次发作时间不可预知，导致患者社会活动减少，逐渐出现认知障碍，生活质量严重降低，给家庭和社会带来沉重的负担。
癫痫发作是由位于大脑皮质的神经元异常、过度或同步放电引起的临床表现。 这种异常阵发性放电活动呈间歇性，通常具有自限性，持续几秒到几分钟。 国际抗癫痫联盟（ILAE）分类系统根据临床表现和脑电图特点将癫痫发作分为局灶性(部分性)发作、全面性发作、不能分类型。
儿童是癫痫的高发人群，18岁以下儿童占全部癫痫患者的60％以上。儿童癫痫，尤其是婴儿癫痫，与成人癫痫的差别不仅体现在癫痫发作的临床表现上，还体现在其独特的脑电图表现、病因及对抗癫痫发作药物治疗的反应。未成熟的大脑，尤其是新生儿及婴儿，在癫痫发生的机制和发作传播方面与成人大脑不同。未成熟的大脑更易出现癫痫发作，但有些发作也更倾向随着年龄成长而消失。
癫痫病因复杂多样，国际抗癫痫联盟将癫痫病因分为六类：遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明。遗传性因素是导致癫痫的重要原因，没有明显获得性因素（中毒、脑外伤、感染等）的癫痫，很多情况下都可以通过基因检测帮助明确诊断。
遗传学诊断对儿童癫痫患者在精准诊断和精准用药上具有积极的临床应用价值，对遗传原因的检测，特别是致病基因变异的鉴定，促进了癫痫患者的精准治疗。研究显示，已报道的癫痫相关基因超过1000个，有些基因导致神经系统的功能障碍，智力发育异常，有些则通过引起代谢紊乱而诱发癫痫等。就临床效用和诊断率而言，基因检测明显的适应证是发育性癫痫性脑病或伴有癫痫的神经发育障碍，如智力障碍、孤独症、多发或多系统症状的患者会增加遗传发现的可能性。
张礼萍表示：“癫痫的分类及病因多样，部分患者常常会因为无法明确病因而导致治疗效果不佳。一些患者使用常规治疗效果欠佳时，通过遗传学诊断，可以找到潜在的治疗靶点，使部分基因突变导致的癫痫可以找到精准的治疗方法。基因诊断也能够提示不适用哪类药物，同时能够降低多种药物联合使用的毒副作用，显著地提高了用药精准性。基因检测还可以指导临床评估癫痫手术的必要性，一些特定基因突变的患者癫痫手术效果不理想，而有些基因突变手术治疗是有效的。”
“另一方面，基因检测在控制遗传风险上具有重要意义，了解癫痫患者的遗传结构可以为生殖提供信息。对有进一步生育计划，或可能的其他家庭成员，基因检测有助于遗传病的早期诊断、早期干预、遗传咨询和生育指导。”张礼萍表示。
近年来，癫痫的遗传学诊断随着基因检测技术的发展而不断进步。致病基因突变的检测方法主要是全外显子组检测(WES)，另外还有拷贝数变异（CNV）、动态突变、线粒体基因变异、染色体畸变等，通过染色体显性遗传或隐性遗传而致病，但更多以散发性的新发突变为主。
基因导致癫痫的原理复杂，临床表型的描述对于基因检测方式的选择和检测结果的解释很有价值。根据表型，有经验的临床医生可以形成一个假设，即哪些基因可能导致癫痫，并优先考虑合适的测试方式，评估基因结果临床表型是否匹配。
张礼萍认为：“遗传检测结果的分析有赖于临床提供的癫痫患儿的详细家族史、生长发育史等，体格检查信息及相关的辅助检查结果，以及现有的数据库信息和已发表的文献资料。阳性结果需要结合临床进行解释，以确认准确性和可信度。基因检测结果的准确性需要临床医生、实验人员、生物信息分析团队和数据解读人员保持密切合作，临床医生需要对儿童癫痫的临床表型及所涉及的基因有充分的认知。”
临床中，基因检测阴性结果并不意味着排除了遗传原因，仍然存在其他未知基因难以检测到或无法确定的基因变异类型。张礼萍表示：“基因检测实验室人员掌握到患儿的临床表现，仅根据医生向实验室列出的简单特征，可能使分析结果出现误差。这时临床医生必须根据患者临床表型，对检测结果重新分析。尤其是针对癫痫合并智力障碍或行为异常的患者，基因阳性检出率一般比较高，这类病例如果是阴性结果，我们会对结果重新评估、分析，并进行遗传病会诊。”
遗传性癫痫研究与儿童密不可分，遗传性癫痫在新生儿期表现出的比例最大，其次是婴儿期。在这个年龄段，基因检测的诊断率可能高达60%，识别遗传原因的可能性随着年龄的增长而降低。
首都医科大学宣武医院的神经内科是国家级重点学科，早在2018年6月就开展了神经系统遗传学多学科研究。遗传学相关研究一经开展，儿科就与其紧密合作，建立了国内为数不多的儿童与成人的神经系统遗传疾病联合会诊机制。依托首都医科大学宣武医院在神经学上的优势，儿科积累了大量病例，在癫痫基因诊断的研究上走在了前面。张礼萍团队也发表了多篇儿童基因相关的论文。
张礼萍表示：“2018年至今的6年的时间里，神经系统遗传疾病多学科会诊坚持隔周进行一次。囿于遗传诊断所需时间长、耗费精力多的原因，我们每个月大约接诊15位患者，儿童病例占70%，其中又以儿童癫痫居多。”
“很多儿童神经系统疾病与遗传相关，如癫痫、周围神经病、肌肉病等。癫痫多发病于儿童时期，相比成人，儿童基因检测的需求量更大，家长做基因检测的意愿更强，还有部分患儿在常规治疗结束后，家长想知道确切的病因，以及有没有‘除根’的办法，我们也会应家长需求做基因检测。此外，即使在成人中，经过多年的治疗效果不佳，由于基因诊断找到病因，给予特异性治疗后癫痫发作、认知和生活质量也能得到明显改善。”
遗传诊断是一个搜集证据、不断求证的过程，受限于检测方法以及研究进展，目前的基因检测技术并不能找出所有的遗传学关联。
张礼萍表示：“我们现在对遗传病的认识十分有限，与癫痫相关的基因可能多达数百上千种，而现在我们只能确定几十种常见癫痫的遗传风险因素或易感的基因。对基因的认识是一个持续的过程，这项研究工程意义重大。”
临床上，部分患者确实可以通过基因检测改善治疗，但仍有一些患者并不能完全找到致病基因，或找到致病基因后，现阶段无法为特定人群寻找到合适的药物。
张礼萍说：“医生与家长的最终目的都是找到治疗办法，不会仅局限于基因检测阳性的结果，目前并不是每个基因变异都能找到治疗方法。”
因此，在儿童癫痫诊治的研究上，张礼萍不仅致力于持续发现新的癫痫候选基因，为今后的癫痫研究增加实例证据，更加聚焦于如何使遗传性癫痫患者在实际治疗中获益。张礼萍表示：“通过基因诊断指导治疗，使患者受益，是基因检测的最终目的。临床中不断积累病例，通过重新利用已有的药物或改善代谢，为特定基因变异的患者找到合适的治疗方法，不断增加癫痫精准医疗的可能性是我们努力的方向。”张礼萍表示。
“临床中经常一些罕见病例，我们要上网查最新文献，寻找合适的用药，也希望能够为罕见病例进一步增加相关遗传上的证据。实际上，儿科临床经常遇到超适应证和超年龄范围的用药，我们会充分评估用药的必要性和潜在风险，与患儿及家长充分沟通，并监测可能的不良反应。”张礼萍表示。
张礼萍举例说：“我们曾遇到患者因钾离子通道（KCNT1）的基因改变导致神经元兴奋性增强，从而导致癫痫。钾离子通道成为癫痫的潜在治疗靶点。在常规药物治疗效果不佳的情况下，我们发现有一种治疗心律失常的药物能够针对钾离子通道，但对于癫痫治疗来说属于超说明书用药。在得到家长同意后，我们为患者使用了这种治疗心律失常的药物，获得了较好的治疗效果。”
张礼萍希望通过探究儿科癫痫基因检测阳性检出率，以及不同临床特征患者的检出率分布，最终根据基因检测结果指导抗癫痫药物治疗。她也认为，当前在遗传性癫痫的发病率、临床基因检测指导、分析，以及基因结果对于治疗的指导和预后评估上，仍然有很大探讨空间。
癫痫的治疗具有疗程长和影响因素复杂等特点，长期规范化的治疗和随访管理对于改善预后至关重要。但是，药物治疗的长期性影响了家长和患儿的依从性。
不良反应管理是癫痫药物治疗长程管理的重点。“在医生指导下进行定期随访，了解患儿服药的依从性，并监测药物疗效和不良反应，根据儿童不同发育时期特点及其体重，计算出更加精准的用药量。为尽可能减少药物对儿童产生的副作用，用药时要选择对孩子认知、生长发育、精神情绪影响较小的药物。”张礼萍表示。
通常来说，癫痫治疗持续至少2～3年的时间，绝大多数癫痫患儿需要长程药物治疗，期间随意停用或改变剂量都可能增加其癫痫发作的概率。
张礼萍说：“长程管理的难点在于家长依从性差，他们通常不愿意让孩子吃药或不按要求督促孩子吃药，这是我们遇到最突出的两大问题。有相当一部分家长担心药物的不良反应，认为长期服药会给孩子智力造成不良影响，孩子症状刚有好转就随意停药，或长期不随诊。还有家长一直纠结于找发病原因，反而延误了治疗。这些都成为癫痫治疗失败的重要因素。”事实上，大多数儿童癫痫患者都可以通过治疗控制住发作，大部分患者可以被完全治愈。
儿童癫痫治疗依从性差的主要原因是对疾病的认识不够。张礼萍表示：“实际上，安全的治疗并不会对孩子造成伤害，癫痫和异常放电才会对孩子造成潜移默化的伤害。因此，重视健康宣教，对治疗的目的、方法、过程和要求应当与家长进行充分沟通，使家长认识到癫痫是一种慢性、易于复发的疾病，治疗不能急于求成。医生与家长之间要建立信任度高的医患关系，这样家长才能对治疗方案充分理解并主动配合，提高治疗的依从性。”
张礼萍，医学博士，主任医师，现任首都医科大学宣武医院儿科主任。2013年奥地利维也纳访问学者General Hospital Hietzing with Neurological Center Rosenhugel Clinical Fellow。主要从事儿科神经的临床，教学和科研工作，长期致力于儿童系统疾病的诊治，尤其擅长癫痫以及癫痫综合征的发病机制，遗传方式和诊断治疗，以及癫痫患儿认知发育，癫痫术前评估等方面的研究。发表多篇SCI文章。兼任第一届神经调控与功能修复专业委员会委员、中国抗癫痫协会第一届青年委员、北京神经内科学会癫痫专委会常务委员、北京抗癫痫协会第一届青年委员等。中华儿科杂志特邀审稿人。
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