聚焦认知症状和阴性症状揭示精神分裂症“稳定”背后的真象

　　精神分裂症是一种慢性、致残性精神疾病，临床表现为明显的精神病性症状，如幻觉妄想等阳性症状，阴性症状 (包括动机降低、表达减少) 以及认知症状 (包括神经认知、社会认知)。认知症状和阴性症状分别影响大约80%和60%的精神分裂症患者，通常先于阳性症状出现，并且常在治疗阳性症状后作为残留症状持续存在，严重影响患者的功能结局，大大增加了整体疾病负担。

　　然而，临床很少关注精神分裂症患者的认知和阴性症状，而两者密切相关，相互影响，临床鉴别存在较大的挑战。因此，本文聚焦于认知症状和阴性症状的临床表现、识别评估以及二者的区别和联系，以期为临床诊疗提供有用的信息。

　　认知症状在精神分裂症患者中普遍存在，影响约80%的患者，具有广泛、严重、持续等特征。受损的认知领域广泛，主要包括：注意力和警觉性、处理速度、词语学习和记忆、视觉学习和记忆、工作记忆、推理和解决问题、社会认知7个认知领域。精神分裂症患者的认知功能总体综合评分比健康对照组低约1.5个标准差。认知症状通常早于阳性和阴性症状，并在疾病过程中持续存在。有研究显示，在后来诊断为精神分裂症的患者中，其儿童时期已经检测到认知功能的全面损害。

　　近60%的门诊患者在整个疾病过程中会出现阴性症状。阴性症状的临床表现主要包括两个维度，即表达减少维度，包括言语贫乏、情感平淡；动机减少维度，包括快感缺失、社交退缩、意志缺乏。约50%的精神分裂症患者在精神病首次发作前出现阴性症状，通常持续到第一次发作，并贯穿整个病程。研究显示，阴性症状在阳性和阴性症状量表 (PANSS) 阴性症状量表至少达到中度严重。

　　针对CIAS，可以通过患者主诉、主动问患者问题、交谈、观察患者表现、照料者提供信息等方式去发现。比如：患者在交流时是不是反应比较慢、容易受到外部干扰而走神、无法理解话语或指令等。或者患者自诉“无法集中注意力，总是走神”等可以初步识别是否存在认知症状。更重要的是通过主动询问患者日常生活、学习、工作中的相关表现去主动发现认知症状，尤其是针对年轻、学生或者工作的患者，发现并积极干预认知症状对于患者的功能恢复非常重要。

　　对于阴性症状，在临床问诊中评估患者的情感表达减少和快感缺乏有助于识别。通过观察和询问患者的兴趣、社交活动、动机等，发现阴性症状。比如面部情绪的表达减少，说话时无法进行眼神交流，手、面部和头部的运动减少。快感缺乏的情况说明也可能存在经历阴性症状，如对快乐失去兴趣、对曾经让自己愉快的事情或活动失去兴趣。另外，调查患者在访谈环境之外的行为，如在学校、工作、参与活动或社交等方面的功能明显低于先前水平也具有诊断意义。

　　认知的评估工具包括成套测验工具和单个认知测评工具，如MATRICS共识认知成套测验 (MCCB)、剑桥自动化神经认知成套测验 (CANTAB)、简明精神分裂症认知评估测验 (BACS)等，国内学者还开发了一套适合中国患者的中国简版神经认知成套测验 (C-BCT)，信效度对标MCCB“金标准”。

　　阴性症状评估工具包括自评和他评工具，如PANSS的阴性症状子量表、阴性症状评定量表 (SANS)、阴性症状临床评估访谈量表 (CAINS)、16项阴性症状评估量表 (NSA-16)、简明阴性症状量表 (BNSS) 等。NSA-4是NSA-16的简化版本，用于评估患者的行为，更适用于繁忙的临床环境。

　　两者的症状又相互影响，多项研究显示，精神分裂症的认知症状与阴性症状的严重程度呈显著的正相关，而与阳性症状无关。另一方面，认知和阴性症状的变化是分离的，来自纵向研究的数据表明，阴性症状与认知症状在基线时相关，但随访时阴性症状的显著改善无法预测认知功能的改善；而且阴性症状的改善与认知表现之间没有相关性。CIAS与阴性症状在概念上也有一些重叠。例如，认知中的执行功能会影响目标导向的行为，从而导致意志缺乏。语言流畅性和社会认知的降低与言语贫乏和社交缺乏存在一些重叠。而认知与阴性症状可通过直接或间接作用共同影响患者功能结局。

　　在机制层面，CIAS和阴性症状存在共同的大脑和生物学机制。例如，功能磁共振成像显示，它们可能共有大脑半球间异常连接 (尤其在苍白球) 的机制。在分子机制中，一些谷氨酸能变异在临床高危人群的预测分析中影响两者；此外，神经炎症和氧化应激在这两种症状的发病机制中也起着重要作用，如异常的炎症状态与阴性症状和认知症状的严重程度有关；皮质和海马小白蛋白中间神经元的破坏可能在阴性症状和认知症状的病理学中起关键作用。

　　除共同的机制外，两者涉及的脑区、神经递质、基因变异方面有所不同。与认知有关的脑区包括海马体、基底神经节、背外侧前额叶皮层(DLPFC) 和背顶叶皮层；在阴性症状中起核心作用的是奖赏预期时的腹侧纹状体激活不足。此外，阴性症状的不同维度涉及不同的神经网络，如前额叶-纹状体网络在动机减少维度中发挥关键作用。其他脑区，如喙状前扣带回皮层、杏仁核和基底神经节，也参与了表达减少维度的病理生理学。

　　在神经递质方面，阴性症状与中脑皮层通路的多巴胺传递缺陷及其他神经递质系统 (如5-羟色胺、去甲肾上腺素能和谷氨酸能传递) 的缺陷有关，对认知功能有影响的是突触信号传递障碍、递质的失调 (如谷氨酸能、多巴胺能、胆碱能和GABA能系统) 等；在遗传机制方面，在精神分裂症中发现了多种常见变异和罕见变异，其中多个基因、通路中的单核苷酸多态性 (SNPs) 被证实与阴性症状有关，而一些拷贝数变异 (CNVs) 则会减弱若干认知特征，继而导致阅读和计算障碍。

　　认知症状和阴性症状是精神分裂症的独立核心症状，影响大多数的患者，临床需要尽可能地识别、评估和管理，以改善患者的结局。但目前尚存在一些未满足的临床需求，如临床不重视、识别方面有困难、缺乏获批的有效治疗药物。期待未来有更多的研究，来探讨认知症状和阴性症状之间的关系，促进两者的临床鉴别，以及更好地了解两者之间的潜在机制。同时，也期待能够开发出专门针对CIAS和阴性症状的治疗药物，改善患者的功能结局，帮助患者真正回归社会。

　　目前，已有一些有潜力的药物正在临床开发中。针对CIAS的治疗药物有甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1) 抑制剂 (Iclepertin，目前正在进行3期临床研究)、D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制剂 (Luvadaxistat，目前正在进行2期临床研究)、多受体 (胆碱、谷氨酸、GABA，RL-007，目前正在进行2期临床研究)。针对阴性症状的药物有匹莫范色林，目前正在进行3期临床研究。