【继续教育园地】Dravet综合征临床诊治策略

　　Dravet综合征（DS）为婴儿期起病的药物难治性癫痫综合征，约80%的患儿由SCN1A基因杂合变异所致。DS的临床特点包括1岁内常以热性惊厥起病；随后出现多种形式的无热惊厥；发作具有热敏感的特点；易反复发生癫痫持续状态；多有智力、运动发育落后。DS治疗的一线药物包括丙戊酸、托吡酯和氯巴占，应避免使用钠离子通道阻断剂。DS患儿由于发热容易诱发癫痫持续状态，少数患儿可出现急性脑病，遗留神经系统后遗症甚至死亡，应引起高度重视。

　　Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）早期又称为婴儿严重肌阵挛癫痫，于1978年由法国医生Charlotte Dravet首次报道，后于2001年由国际抗癫痫联盟正式命名为DS，并在癫痫综合征分组中被归为癫痫性脑病组。DS为婴儿期起病的药物难治性癫痫综合征，患病率为1/40 900~1/22 000。DS属于遗传性病因导致的癫痫，约80%的患儿由编码钠离子通道α1亚单位的SCN1A基因杂合变异所致，其中新生变异占 90%~95%，遗传性变异（包括父母一方为嵌合变异）占5%~10%。近年来国际报道少数DS患儿为其他致病基因变异所致，包括PCDH19、GABRG2、SCN2A、SCN1B、GABRA1、CHD2和HCN1等。

　　DS起病年龄在1岁以内，可早到2~3月龄，高峰起病年龄为6月龄。根据DS患儿不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段：（1）发病至1岁以内为第一阶段，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作。（2）1~5岁为第二阶段，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛发作、半侧阵挛发作、局灶性发作、肌阵挛发作及不典型失神，强直发作及失张力发作少见。此阶段发作较频繁，易出现癫痫持续状态，发作仍有热敏感特点，约1/3的患儿发作有光敏感特点。（3）5岁以上为第三阶段，此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为“稳定期”，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主，其次为不典型失神和肌阵挛发作。随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作消失，癫痫持续状态次数减少，随年龄增长热敏感会逐渐下降，光敏感随年龄增长也逐渐消失，部分患儿以夜间发作为主。

　　DS的临床诊断要点：（1）1岁前以“热性惊厥”形式起病，1岁后出现多种形式的无热发作；（2）常有长时间的发作（10 min）或癫痫持续状态；（3）发作具有热敏感特点，且常常持续到学龄期；（4）1岁前智力、运动发育正常或接近正常，以后逐渐出现不同程度的智力、运动发育落后或倒退，可有共济失调和锥体束征；（5）脑电图在 1岁前多数正常，1岁后可出现背景节律减慢，全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电；（6）具备药物难治性特征；（7）基因检测发现上述相关性致病性基因变异，其中80%为SCN1A基因变异。其中（1）~（4）、（6）为诊断的必备条件。

　　DS早期要注意与热性惊厥鉴别，多数患儿1岁前表现为复杂型热性惊厥的特点，即1次热程中出现2次以上发作、发作持续时间大于15 min或表现为局灶性发作的特点。当同一患儿出现2条复杂热性惊厥的特点时要高度警惕DS。DS患儿出现多种形式的无热发作后，要注意与肌阵挛失张力癫痫（又称Doose综合征）和Lennox-Gastaut综合征鉴别。肌阵挛失张力癫痫多为复杂遗传因素相关的癫痫，发病年龄一般为2~6岁，高峰年龄为2~3岁，出现肌阵挛-失张力发作为必备条件，2/3的患儿发作可缓解。Lennox-Gastaut综合征病因多样，包括遗传因素和后天获得性脑损伤，发病年龄为18月龄至8岁，高峰年龄为3~5岁，强直发作为必备条件，为药物难治性癫痫，多数患儿有智力障碍。

　　DS为难治性癫痫综合征，对抗癫痫发作药物疗效欠佳，很难达到发作完全控制，治疗的主要目的是减少发作频率及减少癫痫持续状态的发生，因此需要多药联合治疗或生酮饮食治疗。2022年发布的DS诊断和治疗国际共识中，将丙戊酸作为一线药物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作为二线治疗，将药用级二酚、托吡酯作为可选择的治疗。2023年中国癫痫诊疗指南推荐丙戊酸、托吡酯、氯巴占为治疗DS的一线药物，左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮、司替戊醇和药用级二酚为可以添加的药物。国内市场尚无司替戊醇、芬氟拉明和药用级二酚。应避免使用卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪等钠离子通道阻断剂。

　　1.一线）丙戊酸是一种广谱抗癫痫发作药物，通过多种机制发挥作用，包括增强GABA抑制神经元的功能，抑制神经元的T型钙离子通道等。对DS患儿的有效率（发作频率减少50%以上）可高达48%。（2）托吡酯为广谱抗癫痫发作药物，通过多种机制发挥作用，包括阻断电压依赖的钠离子通道，抑制谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，增强γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等。对DS的有效率高达78%，对控制全面强直阵挛发作效果较好。（3）氯巴占为苯二氮䓬类药物，作用于GABAa受体的氯离子通道，增加氯离子内流，引起神经元的超级化，终止异常放电。经肝代谢。对DS患儿的有效率为28%。

　　2.可添加的药物：（1）左乙拉西坦为广谱抗癫痫发作药物，是1种吡咯烷酮衍生物，通过突触囊泡蛋白2A发挥作用，协助囊泡的融合或释放。对DS患儿的有效率为11%~64%。（2）司替戊醇又名二氧苯庚醇，是GABAa受体的变构调节剂，由加拿大健康协会批准作为DS难治性全面强直阵挛发作的二线药物，是治疗DS唯一经过随机、对照、盲法研究的药物。作为丙戊酸和氯巴占的添加药物，其有效率在54%~89%。该药在欧洲、美国、加拿大和日本应用于DS患儿的治疗，国内尚无此药。（3）唑尼沙胺是1种新型磺胺类抗癫痫发作药，作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道，抑制神经元的T型钙离子通道，增强GABA神经元的功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。是1种治疗难治性癫痫的药物，对DS患儿的有效率为46%。

　　3.可以考虑使用的药物：（1）芬氟拉明又名氟，为5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂，经肝肠代谢，经肾排出，可能调节N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的兴奋作用，早期用于治疗肥胖症，曾因为肺动脉高压和心脏瓣膜损伤等不良反应撤出市场，近年关于小剂量芬氟拉明治疗DS患儿的相关研究显示可有效减少发作，国内尚无此药。（2）二酚：是1种来自植物的非精神类成分，具体抗癫痫机制不明。2013年美国食品药品监督管理局批准该药用于治疗DS的孤儿药，国内尚无此药。

　　4.其他治疗：（1）生酮饮食：该治疗通过改变饮食习惯，增加饱和脂肪酸的摄入，减少碳水化合物，改变体内代谢环境发挥作用。对减少全面强直阵挛发作及癫痫持续状态发作时间有效，对认知影响小。既往相关回顾性研究显示生酮饮食在DS患儿中有明确效果，有效率在65%~70%。若DS患儿药物控制欠佳可试用。（2）迷走神经刺激术：通过发放节律性脉冲波刺激颈部迷走神经，减少癫痫患儿的发作，该方法用于难治性癫痫的治疗已被美国食品药品监督管理局批准。在DS患者尚缺少成熟的经验，仅有数篇小样本回顾性研究，有效率差异较大。DS患儿如果应用多种抗癫痫药物及生酮饮食效果不佳，仍发作频繁，可尝试应用。

　　80%以上的DS患儿成年期仍有发作，且有不同程度的智力损伤。DS患儿病死率可高达10%，死亡高峰年龄为3~7岁。死因可为癫痫持续状态后多器官功能衰竭、癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）或意外死亡等。其中癫痫持续状态后多器官功能衰竭和SUDEP是DS患者的两大重要死亡原因。SUDEP是指癫痫患者突然发生的、缺乏合理的解剖学及毒理学证据的死亡。DS患儿SUDEP发生率高达4.9%，明显高于一般癫痫患儿。近年来研究认为SCN1A变异可能是SUDEP潜在的高危因素之一。DS患儿起病年龄早，可有多种发作形式，并且对抗癫痫药物反应欠佳，也导致其成为SUDEP的高危人群。田小娟等随访的608例DS患儿中，有25例（4.1%）死亡病例，其中有12例死亡原因为癫痫持续状态导致的急性脑病。

　　大多数DS患儿发生癫痫持续状态后，使用止惊药物可缓解，但少数患儿对止惊药物疗效欠佳，终止发作困难而出现急性脑病的表现。由于癫痫持续状态而导致急性脑病，是DS发作伴随的一种严重后果，发生急性脑病的患儿病死率很高。田小娟等随访的608例DS患儿中，33例（5.4%）病程中出现急性脑病表现，发病年龄9月龄至15岁，其中5岁内发生的患儿占87.9%。发生急性脑病时几乎都出现感染及高热（39~42 ℃），癫痫持续状态发作持续时间30 min至12 h，发作后昏迷持续时间2~20 d。33例发生急性脑病的患儿中，12例（36.4%）患儿死亡，死亡的可能原因为多器官功能衰竭或脑疝。存活的21例患儿均遗留神经系统后遗症，包括智力运动倒退、偏瘫、植物人状态。

　　DS患儿发生急性脑病的危险因素包括高热、临床表型较重、SCN1A基因变异。其中临床表型较重表现为起病年龄早、病程中出现肌阵挛发作、发作频繁、既往多次出现癫痫持续状态。因此，预防DS患儿发生急性脑病的相应措施为积极控制癫痫发作，高热时积极降温，全面强直阵挛发作超过5 min即按早期癫痫持续状态处理，在到达医院前可启用快速止惊药物。建议DS患儿家庭备用栓剂、或鼻喷剂用于发生癫痫持续状态时的快速止惊。

　　一旦诊断，应该向监护人讲明患儿不良的预后，逐渐让监护人降低对疾病治疗的期望值，避免为追求完全控制癫痫发作而过度就医和过度治疗。科普预防发生急性脑病的措施。